Johnny Depp é filho de John Christopher Depp que era engenheiro, e Betty Sue Palmer. Com apenas treze anos mudou-se com a família para a Flórida, após a separação dos seus pais que viria afetar a sua vida daí por adiante.
Com doze anos ganhou a sua primeira guitarra. Decidiu que o que queria era ser guitarrista, e não passar os seus dias na escola. Aos dezesseis, formou o primeiro grupo, The Kids, que depois mudou de nome para Six Gun Method.
Logo que chegou a Los Angeles, em 1983, casou com a maquiadora Lori Anne Allison, porém o casamento durou apenas dois anos. Foi Lori quem o apresentou a Nicolas Cage, que lhe conseguiu testes para o seu primeiro filme, A Hora do Pesadelo. Nicolas virou um grande amigo. Na lista dos amigos de Depp, além de Cage, estão Leonardo DiCaprio, Tim Burton, Helena Bonham Carter, Marlon Brando, Christina Ricci, Al Pacino e Sean Penn.
Johnny ficou famoso ao fazer parte do elenco da série de televisão Anjos da Lei, entre 1987 e 1990. O sucesso o tornou um ídolo juvenil e símbolo sexual.
Em 1990, John conheceu o diretor Tim Burton na O.S.S. (Ow Shit Studios), diretor esse com quem faria uma parceria duradoura - e estrelou Edward Mãos de Tesoura. O filme provou o talento de Johnny, passou a ser visto não como apenas mais um rosto bonito, mas sim um ator de verdade. O protagonista deste mesmo filme diz que se identificou bastante com este personagem. Foi também neste filme que contracenou com Winona Ryder e começaram a namorar. Entre outros filmes com o diretor Tim Burton estão Ed Wood, A Lenda do Cavaleiro sem Cabeça, a refilmagem de A Fantástica Fábrica de Chocolate, a animação A Noiva-Cadáver, e Sweeney Todd o Barbeiro Demoníaco da Rua Fleet. Atualmente, a parceria pode ser vista em Alice no País das Maravilhas.
John estreou como diretor em O Bravo, em 1997. O roteiro foi escrito junto com seu irmão D. P. Depp e Paul McCudden, e onde além de atuar ao lado de Marlon Brando, John faz um índio cherokee, tribo aliás da qual ele descende.
Mas foi com Piratas do Caribe na pele do divertido e excêntrico Capitão Jack Sparrow, aliás esse foi o personagem preferido dele e de seus filhos, que caiu nas graças de Hollywood, e recebeu sua primeira indicação na Oscar de melhor ator em 2004. A segunda indicação ao Oscar veio em 2005, com Em Busca da Terra do Nunca.E em 2008 recebeu uma indicação por Sweeney Todd o Barbeiro Demoníaco da Rua Fleet.
O que chama atenção em Depp também é a sua conturbada vida pessoal. Os romances com as atrizes Sherilyn Fenn e Jennifer Grey vieram depois do divórcio da primeira mulher em 1986, e pouco duraram. Com Winona Ryder, com quem noivou, a coisa foi mais concreta, chegando a tatuar "Winona Forever" no seu braço. Depois do fim do namoro, Depp mudou a tatuagem para "Wino Forever" (bêbado para sempre). Depois veio Kate Moss, com quem teve várias idas e voltas. Ele vive com Vanessa Paradis, mãe dos seus dois filhos: Lily-Rose Melody, nascida em maio de 1999 e Jack, nascido em abril de 2002, cujos nomes são em homenagem aos dois personagesn principais do filme de Ridley Scott, Legend, de 1985, com Tom Cruise e Mia Sara nos papéis de Jack e Lily. Depp conheceu Vanessa quando filmava O Último Portal. Ele a viu num bar e pediu que um amigo a convidasse para se juntar a eles. Mesmo não sendo casados, Depp diz que se consideram marido e mulher desde o dia em que começaram a morar juntos.
Ele é um ator que faz de tudo para não ser considerado uma estrela de Hollywood e, por causa disso, talvez, recusou papéis importantes, como os que ficaram com Keanu Reeves em Velocidade Máxima, Tom Cruise em Entrevista com o Vampiro, Brad Pitt em Lendas da Paixão e Leonardo di Caprio em Titanic
Mostrando que pode interpretar com extrema facilidade qualquer tipo de personagem, Johnny Depp é um verdadeiro camaleão de Hollywood. Com um carisma intrínseco a sua personalidade, que só colabora com o vínculo fortíssimo que seus personagens criam com o espectador, Johnny consegue realçar ainda mais sua presença em cena, expressando competência na arte de atuar de um grande ator. Seu talento tem sido muito bem reconhecido ao longo de sua carreira; prova disso, é seu cachê sempre crescente a cada filme. Por Piratas do Caribe, recebeu dez milhões de dólares. Dois anos depois, no remake de A Fantástica Fábrica de Chocolate, o cachê chegou a 18 milhões de dólares.
Além dos prêmios que ganhou e que foi indicado, Johnny Depp foi eleito o homem mais sexy de 2003, por vários sites em toda a web, ganhando, sem saber, várias eleições de melhor ator, ator mais estiloso, ator mais sexy, ator mais bonito e personalidade sexo do ano, mais legal e gentil com os fãs quase todos os meses.
Em 19 de novembro de 1999 deixou suas marcas na Calçada da Fama.
Johnny Depp rodou em Londres o filme baseado no musical da Broadway, Sweeney Todd, com direção de Tim Burton. O filme estreou em 2007 nos EUA, e no dia 8 de fevereiro de 2008 no Brasil.
Recentemente ao aceitar retornar a franquia "Piratas do Caribe", pelo valor de 21 milhões de libras (aproximadamente 63 milhões de reais), tornou-se o ator mais bem pago do planeta.
